La malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) in pediatria

A cura di Irene Bruno e Alessandro Ventura

Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo dell'Università di Trieste, IRCCS "Burlo Garofalo"

Che cos'è

Nella definizione di Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale (MICI) vengono usualmente accomunate due malattie, il Morbo di Crohn (MC) e la Rettocolite Ulcerosa (RCU).

Queste due affezioni, pur differenziandosi sia sul piano anatomopatologico, clinico e, verosimilmente, anche patogenetico, presentano alcune caratteristiche comuni, come la natura infiammatoria delle lesioni, la misteriosità della eziopatogenesi, l'andamento clinico cronico-recidivante.

A volte sono presenti nello stesso paziente alcuni elementi clinici, endoscopici e istologici caratteristici sia della RCU che del MC. In questi casi (in cui peraltro la diagnosi tende di regola a farsi più chiara nel tempo) si parla di Colite Indeterminata (CI). Della MICI fanno parte a buon diritto anche alcune altre condizioni, più frequenti nell'età adulta, ma per cui è possibile un esordio in età pediatrica: la colite di Behçet (che fa parte del quadro più esteso della malattia autoimmune omonima, caratterizzata da ulcere orali e genitali, tromboflebiti, uveite), la colite microscopica (un insieme di condizioni caratterizzate da classiche manifestazioni colitiche, in assenza di alterazioni endoscopiche macroscopiche, ma con chiare alterazioni flogistiche all'esame istologico, persistenti da lungo tempo) e la colite collagenosica (quest'ultima appannaggio esclusivo dell'età adulta, caratterizzata dalla deposizione di fibre collagene al di sotto della membrana basale, situazione che probabilmente rappresenta un esito comune di flogosi persistente di diversa eziologia).

Alcune forme di enterocolite intrattabile del lattante nel primo anno possono essere assimilate alle due forme classiche di MICI: una tendenzialmente più precoce (anche neonatale), caratterizzata principalmente da colite emorragica, di fatto assolutamente simile alla RCU; l'altra che alla enterocolite associa una malattia perianale (fistole, ascessi) e orale (afte, ulcere granulomatose), classificabile nell'ambito della malattia di Crohn. Si tratta in entrambi i casi di situazioni rare, gravissime e difficili da trattare, importanti dal punto di vista concettuale poiché danno dimostrazione di fatto che la MICI può esordire a qualsiasi età.

Perché è importante parlarne

1. L'incidenza delle MICI in età pediatrica è in aumento. Questa considerazione di ordine epidemiologico è fondamentale. Almeno per quel che riguarda il Morbo di Crohn, infatti, c'è stato negli ultimi anni un significativo, rapido e progressivo aumento dei casi pediatrici con una prevalenza maggiore di 30/100.000 e un'incidenza raddoppiata  da 3 a 6 casi/100000 < 16 anni / anno.

2. La diagnosi precoce è essenziale per recuperare un eventuale ritardo di crescita. Va particolarmente sottolineato quel che è l'aspetto peculiare della malattia infiammatoria cronica intestinale ad esordio pediatrico (in particolare del morbo di Crohn): il rallentamento/arresto della crescita. È quindi proprio per i pazienti pediatrici che la terapia nutrizionale (soprattutto se iniziata precocemente), assume un'importanza particolare.

3. La presentazione clinica di queste malattie è spesso aspecifica e c'è spesso un ritardo diagnostico.  Una  MICI , infatti, (specie il morbo di Crohn ) può presentarsi con il quadro clinico di una sindrome infiammatoria aspecifica (febbre, indici di flogosi elevati, anoressia , perdita di peso, con o senza sintomi articolari, senza sintomi gastrointestinali. Un quadro che a buon diritto rientra nella cosiddetta FUO (febbre di origine indeterminata ). Il più frequente ricorso, in questi casi, a indagini di screening poco o nulla invasive (e sufficientemente sensibili come l'ecografia o la scintigrafia con leucociti marcati) potrebbe ragionevolmente essere una strategia efficace per arrivare alla  diagnosi (che va sempre e comunque confermata con l'esame endoscopico e istologico) in tempi ragionevolmente brevi.

Quanti ce l'anno e da cosa è causata

La prevalenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) presenta una notevole variabilità a seconda del paese preso in considerazione e in dipendenza di fattori razziali. Vengono riportate delle prevalenze variabili da meno di uno a più di 20 casi per 100.000 abitanti.

Negli anni Settanta le MICI venivano considerate molto più frequenti nei paesi del Nord Europa rispetto a quelli del Sud. Ad esempio, veniva riportata un'incidenza della RCU a Copenhagen (8,1/100.000) quattro volte superiore a quella riportata a Bologna (1,9/100.000). La malattia di Crohn era 5 volte più frequente sempre a Copenhagen rispetto al nord-ovest della Spagna. Le cose sembrano cambiate negli ultimi anni. Lo testimonia uno studio multicentrico europeo, effettuato in modo prospettico e randomizzato dal 1991 al 1993 cui hanno partecipato 8 centri del Nord Europa e 11 del Sud Europa. Sono stati considerati solo i pazienti con età superiore o uguale ai 15 anni. I tassi di incidenza standardizzati per sesso ed età risultano essere nel Nord Europa rispettivamente per la RCU di 11,8 e per la MC di 7,0 per 100.000 abitanti, mentre nel Sud Europa di 8,7 per la RCU e di 3,9 per la MC. Esistono quindi, attualmente, differenze di incidenza fra il Nord e il Sud Europa, del 40% per la RCU e dell'80% per la MC. L'impressione è che, dopo un notevole aumento negli anni ‘70 e ‘80, i tassi di incidenza si siano più o meno stabilizzati nel Nord Europa, mentre sono in netta crescita nel Sud Europa. Per quanto riguarda l'età pediatrica sembra che, nel Nord Europa, sia aumentata soprattutto l'incidenza del MC, mentre i tassi della RCU risultano stabili. In un recente studio effettuato in Galles (GB), la prevalenza del MC in età pediatrica è passata da 1,30 casi per 100.000 abitanti negli anni 1983-88 a 16,6 casi negli anni 1989-1993.

E' una malattia ereditaria?

La componente genetica è importante.

Esistono recenti evidenze sulla correlazione tra un gene ed un sottogruppo di soggetti affetti da morbo di Crohn. Questo gene è sito sul cromosoma 16, codifica per una proteina citoplasmatica chiamata NOD2 che è coinvolta nella risposta ad antigeni batterici come i lipopolisaccaridi (LPS). L'attivazione di questa proteina produrrebbe un'amplificazione della risposta immune "innata" (macrofagi) verso antigeni presenti nel lume intestinale non necessariamente "aggressivi" (flora saprofita ) 

Nel morbo di Crohn si nota un'alta concordanza tra gemelli monocoriali e una correlazione con l'aplotipo HLA (DRB3* 0301/DRB1* 1302) che è diversa rispetto a quella della colite ulcerosa (DRB1 DBQ).

Diversi studi hanno dimostrato che circa il 20% dei pazienti con colite ulcerosa ha un parente con MICI.

Si nota anche un'anticipazione cronologica della comparsa della malattia di Crohn nelle singole genealogie (il figlio ha il Crohn più precocemente del padre). Essa viene attribuita putativamente a una espansione di triplette nucleotidiche, come avviene per la X-fragile e per la corea di Huntington16.

Le malattie autoimmuni correlate all'HLA B27 (eritema nodoso, uveite anteriore, oligoartrite "enteropatica", spondilite) sopravvengono in circa il 10% delle MICI. Le malattie autoimmuni correlate invece con alcuni antigeni HLA di classe II (DR) (tiroidite, LES, colangite autoimmune)…

Come si presenta

La MICI va sospettata in ogni caso di diarrea muco-ematica persistente da qualche settimana, in particolare se accompagnata da febbre ed elevazione degli indici di flogosi, ma, specie nel caso del morbo di Crohn, la presentazione clinica può essere più subdola, senza chiari segni che richiamino direttamente verso l'apparato digerente. In pratica, la presentazione clinica della MICI potrà essere dominata dai sintomi colitici (sarà questo più frequentemente il caso della RCU, e la diagnosi differenziale resterà nell'ambito delle coliti croniche), o potrà prevalere il quadro della sindrome infiammatoria (principalmente la febbre ma anche l'anoressia, artralgie, astenia, anemia ecc. E' questo il caso della malattia di Crohn che può essere confusa con una vasta serie di condizioni come l'anoressia mentale  (Storia di una ragazza obesa) o l'artrite reumatoide  e che, "nascosta" dentro una FUO (febbre di origine indeterminata), può subire un severo ritardo diagnostico o, ancora, potrà comprendere (come manifestazione apparentemente isolata o associata ai sintomi intestinali) le manifestazioni cliniche autoimmuni classicamente associate alla malattia (eritema nodoso, spondilite, uveite nel caso del morbo di Crohn; pioderma gangrenoso, colangite nel caso della RCU) (C'era una volta una epatite cronica). La frequente aspecificità del quadro clinico nel caso del MC rende ragione dell'usuale ritardo diagnostico e, di per sé, giustifica un ricorso più frequente a indagini di screening non invasive (come l'ecografia) in pazienti con sindromi infiammatorie mal definite, tanto più se accompagnate da  anoressia e perdita di peso, anche se asintomatici per altri versi dal punto di vista gastrointestinale. L'età media di esordio della malattia si è notevolmente abbassata, e non sono rari i casi che esordiscono prima dei 10 anni. L'esordio prima dei tre anni è di fatto molto raro, ma non va considerato impossibile. Anche se l'eziologia allergica o infettiva spiega di fatto larga parte dei casi di colite a esordio nel primo anno di vita, forme di MICI particolarmente severe possono esordire in questo periodo della vita. Una compromissione della crescita staturale è di regola presente e particolarmente severa nella MC. Questo problema costituisce un aspetto peculiare, con importanti risvolti dal punto di vista delle scelte terapeutiche (importanza della dietoterapia, tempi della eventuale chirurgia), della malattia ad esordio pediatrico. Il rallentamento della crescita lineare (diretta conseguenza dell'attività di malattia cui consegue, da un lato, l'aumento della spesa energetica, e dall'altro il malassorbimento e l'anoressia e il ridotto introito calorico) può precedere ogni altro sintomo (e può essere quindi il segno più precoce della malattia) così come può comparire nel corso di questa, se imperfettamente trattata o a causa dell'abuso della terapia steroidea (Crescita). La febbre di origine indeterminata (FUO), sia se persistente sia se ricorrente, sottende con relativa frequenza un MC paucisintomatico dal punto di vista intestinale . La presenza di ascessi e fistole perianali, così come quella di ulcere della mucosa orale, va sempre considerata un segno di allarme e giustifica il sospetto di malattia di Crohn  (Afte). Si tratta di un problema che può comparire in qualsiasi momento della storia clinica di un soggetto con MC (forse più frequente nei casi a esordio precoce ) ma che comunque caratterizza i rari e gravi casi a esordio nel primo anno di vita . Come detto, anche la malattia di Behçet può esprimersi a livello intestinale con una ileocolite del tutto sovrapponibile a quella del morbo di Crohn. Peraltro, le classiche manifestazioni della malattia (ulcera orale e vaginale, uveite ecc.) sono di regola presenti, e dominano il quadro clinico. L'eritema nodoso e l'uveite possono segnare l'attività della malattia infiammatoria cronica intestinale (specie il MC), ma possono comparire anche quando la malattia è in apparente remissione sul piano gastroenterologico. Anche l'evoluzione della colangite autoimmune e del pioderma gangrenoso  (tipicamente associati alla RCU) o di altre manifestazioni autoimmuni (ad esempio le artriti), che possono comparire durante il decorso della malattia, non sembra necessariamente correlata alla sua attività a livello intestinale. Piuttosto interessante, a questo proposito, sembra la classificazione delle artriti (in soggetti senza l'antigene HLA B27) correlate alle MICI. Queste sarebbero presenti in circa il 5% dei casi e sarebbero più spesso autolimitate e coincidenti con la ricaduta della malattia intestinale se pauciarticolari (meno di 5 articolazioni), mentre avrebbero un decorso cronico più severo, autonomo dalla malattia intestinale, nel caso le articolazioni coinvolte siano più di 5.L'associazione della colite ulcerosa con altre malattie autoimmuni, indipendenti da questa, non è rara. In qualche caso, come nella fibroalveolite polmonare o nella pancreatite e nella stessa nefrite interstiziale, può essere ipotizzato che il fattore scatenante sia la sensibilizzazione a farmaci, come ad esempio la mesalazina o l'azatioprina, assunti per la cura della malattia di base. La lesione elementare del MC può comparire anche in sede extraintestinale (polmone, cute, fegato e milza), in genere peraltro in associazione alla malattia intestinale. Una complicanza drammatica della colite ulcerosa è, più raramente delle forme di morbo di Crohn a interessamento colico, il megacolon tossico, condizione caratterizzata dalla dilatazione acuta del colon, sintomi occlusivi, diselettrolitemia, ipoprotidemia ed evoluzione verso lo shock. In questi casi può essere necessaria la colectomia d'urgenza.

Ma cos'e' che succede nell'intestino?

Il morbo di Crohn è caratterizzato da una flogosi, a tutto spessore, della parete del tubo digerente, che interessa più di frequente l'ileo terminale ma che può estendersi, di regola in maniera discontinua (segmentaria), a qualsiasi porzione del tratto gastroenterico, dalla bocca all'ano. La localizzazione prossimale (afte e ulcere della mucosa orale, dell'esofago o gastro-duodenali) sarebbe più frequente, così come la malattia perianale (ascesso, fistole) nei casi a esordio particolarmente precoce (prima degli 8 anni).

Elementi istologici, immunologici e clinici che fanno ipotizzare una diversa eziopatogenesi per il morbo di Crohn e la Rettocolite Ulcerosa

Nel morbo di Crohn, la sottomucosa è maggiormente interessata dalla flogosi rispetto alla mucosa e, per questa ragione, c'è tendenza alla formazione di fistole. all'esame endoscopico le lesioni sono caratteristicamente discontinue. l'alterazione tipica è l'afta, circondata da un'area iperemica. Il classico aspetto a bubboni (acciottolato romano) che può assumere la mucosa è dovuto al susseguirsi di fessure, che attraversano la mucosa, con aree di rigenerazione. Istologicamente, assieme all'infiltrazione flogistica prevalentemente mononucleata, a tutto spessore, l'alterazione tipica è il granuloma non caseoso, sempre documentabile in campioni di tessuto da resezione chirurgica, ma rilevato solo in una minoranza dei campioni bioptici Istologia del Crohn .

Nella rettocolite ulcerosa le alterazioni anatomopatologiche sono localizzate esclusivamente al colon, in maniera più o meno diffusa ma continua; il retto è sempre interessato e, quando la malattia è più estesa (nel bambino sono più frequenti le forme pancolitiche), le lesioni non hanno soluzione di continuità. la flogosi è prevalentemente superficiale, e la mucosa appare fortemente congesta, ulcerata, facilmente sanguinante all'esame colonscopico. Istologicamente la distorsione delle cripte, la perdita delle cellule mucipare, l'infiltrazione della mucosa da parte di polimorfonucleati e la formazione di ascessi criptici costituiscono l'aspetto caratterizzante Istologia RCU.

Le stesse differenze istologiche suggeriscono che le due malattie siano distinte anche sul piano patogenetico. ci sono evidenze che il MC sia correlato a un'alterata risposta immune, mediata dai T-linfociti, ad antigeni presenti nel lume intestinale, mentre la RCU rappresenterebbe invece un modello di malattia autoimmune classica, mediata da autoanticorpi diretti contro l'epitelio della mucosa colica.. Nel morbo di Crohn, infatti, è documentabile una sensibilizzazione dei linfociti mucosali verso antigeni batterici presenti nel lume intestinale. L'importanza di fattori endoluminali nella patogenesi del mc è sugggerita anche dall'efficacia terapeutica della dieta elementare, e dall'osservazione empirica che, nel caso venga eseguita una resezione intestinale con ileostomia, la malattia non ricade nel segmento distale fino a chiusura della stessa

Cos'e' la rettocolite ulcerosa

E' una malattia infiammatoria del colon caratterizzata da diarrea accompagnata o meno da sanguinamento rettale e dolore addominale. La colite ulcerosa può coinvolgere anche solo la parte più terminale del colon, il retto,in questo caso la malattia viene denominata proctite ulcerosa. Se la malattia coinvolge solo la parte sinistra del colon e' anche chiamata colite distale. Se viene coinvolto tutto il colon, la malattia viene definita pancolite. La colite ulcerosa, a differenza del morbo di Crohn  coinvolge esclusivamente il colon e le sue lesioni si estendono sempre in maniera continua dal retto verso l'intestino cieco.

Qualcosa di più specifico

Nei casi di rcu sono dimostrabili nel siero autoanticorpi contro una proteina epiteliale con peso molecolare 40.000 (p40) . la presenza della p40 a livello del canalicolo biliare e della cute ha fatto ipotizzare che uguale patogenesi abbiano la colangite autoimmune e il pioderma gangrenoso, manifestazioni autoimmuni che possono accompagnare la rcu.

In entrambe le malattie, le lesioni primitive sarebbero amplificate e automantenute dalla liberazione di mediatori della flogosi (tnf-alfa, il-1, il-6, il-7) e dall'aumentata produzione dei fattori, come il nuclear factor kb (nf-kb), che ne attivano la trascrizione genetica . Il ruolo giocato dalla rottura dell'equilibrio tra le varie citochine prodotte dai linfociti T a livello mucosale nella patogenesi della malattia infiammatoria cronica intestinale trova conferma nella sperimentazione sull'animale. una malattia molto simile alla mici si sviluppa infatti sia privando i topolini dei geni che codificano per citochine come l'il-10, il-2 o per il recettore alfa/beta dei linfociti t ("gene knockout mice"), sia in topolini dove venga super-espresso il gene per l'il-7 (topi transgenici).

Come si diagnostica

Il sospetto di MICI deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti con diarrea con o senza sangue, ascesso perianale e dolore addominale. Importante però è, come abbiamo visto, non trascurare tutti i casi ad esordio atipico (anemie, artriti, eritema nodoso, ritardo di crescita, anoressia….). La positività degli indici di flogosi (di regola sempre alterati nella malattia di Crohn e meno costantemente nella RCU) rinforzerà il sospetto clinico.

La conferma della diagnosi necessita dell'esame endoscopico e bioptico. Soltanto ultimamente è venuta emergendo l'utilità di altri accertamenti di immagine come l'ecografia e l'immunoscintigrafia con anticorpi antigranulociti (oppure la scintigrafia con leucociti marcati) e della TAC. L'attività di malattia, soprattutto nel caso del MC, può essere monitorizzata anche con i test che valutano la permeabilità intestinale alle macromolecole (per esempio valutazione della escrezione urinaria frazionata di lattulosio e mannitolo).

La colonscopia.

Può essere di per sé diagnostica nella Rettocolite Ulcerosa: sanguinamento a nappo attorno allo strumento, ulcere a carta geografica, pseudopolipi sono le caratteristiche che la contraddistinguono. L'esame endoscopico del colon è utile anche per la conferma diagnostica di un morbo di Crohn: possono essere riscontrate erosioni aftose, ulcere di piccole dimensioni o profonde anche nel contesto di una mucosa per altri versi normale. Poiché la mucosa non viene colpita in maniera uniforme, friabilità e granulosità diffuse, reperti tipici della Colite Ulcerosa, non sono caratteristici di morbo di Crohn del colon, dove è piuttosto tipico l'aspetto ad "acciottolato" (una grossolana irregolarità della mucosa secondaria a infiammazione della sottomucosa) (Mucosa nel Crohn).

Sia nella RCU che nel MC possono formarsi pseudopolipi, edema e stenosi. Dal momento che la presenza di aree di mucosa indenne, interposte tra segmenti patologici, e il risparmio del retto sono caratteristici di morbo di Crohn, per una valutazione diagnostica più accurata è necessario procedere a uno studio endoscopico di tutto il colon non limitandosi allo studio del solo retto-sigma. La colonscopia, inoltre, è indicata nel MC anche quando sembra essere colpito solo il tenue, poiché può essere praticabile una biopsia ileale e anche perché, data la frequenza con cui tale evento si verifica, è possibile dimostrare l'eventuale contemporaneo interessamento del colon. Lesioni granulomatose sono spesso dimostrabili nel contesto di lesioni infiammatorie perianali, come pure in aree di mucosa rettale colpita dalla malattia Lesioni perianali.

L'ecografia addominale. Immagini del Crohn

Mirata in particolare sull'ultima ansa e sulla valvola ileociecale, è un'indagine altamente sensibile per documentare il tipico ispessimento della parete intestinale e la sua eventuale ipomobilità che caratterizzano il morbo di Crohn, anche prima che siano presenti sintomi gastrointestinali. Le alterazioni della parete del colon sono più difficili da individuare con l'ecografia, in ogni caso, l'esame dimostra sufficiente sensibilità anche nel caso della Crohn-colite o della Colite Ulcerosa. Un metodo per aumentare la sensibilità dell'esame è quello, utilizzato da tempo dal nostro gruppo, di somministrare un'ora prima dell'ecografia una soluzione di lattulosio e mannitolo che usiamo anche per monitorare la permeabilità intestinale: essendo osmoticamente attiva, questa soluzione permette una maggiore distensione (e quindi visibilità) delle anse intestinali.

La tecnica dell'ecoclisma (ecografia con clisma di acqua), ampiamente sperimentata anche per la diagnostica di altre patologie come la poliposi, è in grado di dare, con molta accuratezza e minor invasività (raggi), le stesse informazioni di un clisma baritato a doppio contrasto (rigidità della parete, haustratura) con l'aggiunta di una valutazione dello spessore parietale. Un uso ragionato e competente dell'ecografia, quindi, può essere di aiuto sia nel definire l'ipotesi diagnostica, sia nel ridurre la necessità di esami endoscopici nel follow-up.

Il lattulosio e mannitolo.

Accanto alla più nota funzione di assorbimento di nutrienti e di liquidi, l'epitelio intestinale ha l'importante funzione di barriera bloccante l'ingresso di sostanze potenzialmente allergizzanti, tossiche o carcinogenetiche. L'orletto a spazzola degli enterociti e lo spazio paracellulare che circonda le "tight junctions" fungono da primo filtro.

La permeabilità intestinale è strettamente correlata alla funzione di barriera mucosale e si riferisce alla proprietà dell'epitelio di lasciare passare molecole di diversa grandezza, forma e carica elettrica mediante diffusione non mediata attraverso lo spazio paracellulare.

I test di permeabilità intestinale hanno avuto un grande riscontro nella pratica gastroenterologica in quanto permettono di valutare la condizione di barriera intestinale in maniera non invasiva. Essi utilizzano sostanze incapaci, in condizioni di integrità, di superare la barriera intestinale. Si tratta, di molecole atossiche, idrosolubili e, normalmente, non assorbibili dal momento che non subiscono processi di trasporto attivo o di diffusione facilitata, non sono metabolizzabili né degradabili dalla flora batterica intestinale e, se assorbite, vengono completamente eliminate per via renale (questo ne permette il dosaggio urinario).

Il test di permeabilità intestinale a due zuccheri (monosaccaride/disaccaride) è il più largamente usato.

Il monosaccaride di dimensioni molecolari minori (il mannitolo) attraversa la mucosa per via transcellulare attraverso i pori idrofilici degli enterociti mentre il disaccaride (il lattulosio), più grosso, può superare la barriera intestinale attraverso le giunzioni intercellulari. A livello dei villi le tight junctions hanno una maggior densità e risultano più accessibili, ma sono più forti e selettive nei confronti di piccoli composti. Le tight junctions criptiche sono più permeabili alle macromolecole (lattulosio), ma sono difficilmente raggiungibili.

Nelle malattie intestinali che compromettono i villi (celiachia, giardiasi, sprue, diarrea), l'aumento del rapporto monosaccaride/disaccaride riscontrabile nelle urine è legato soprattutto ad una diminuzione dell'assorbimento del monosaccaride mentre nelle malattie a compromissione mucosale (MC, RCU) l'aumento è imputabile maggiormente all'aumentata permeabilità alle macromolecole.

Nella malattia di Crohn la permeabilità intestinale alle macromolecole risulta aumentata, quella al mannitolo, invece, diminuita o invariata. La permeabilità intestinale è alterata non solo in presenza di interessamento del piccolo intestino ma anche quando l'infiammazione è confinata al colon. Nel MC il test è sensibile nell'individuare l'attività della malattia ed è utile per monitorare la terapia.

Il clisma del colon a doppio contrasto.

Può evidenziare i classici segni della colite inveterata: perdita di plasticità delle pareti, perdita della haustratura, pseudopolipi, eventualmente esiti stenosanti.

Il clisma del tenue individua le classiche alterazioni di transito e di mucosa nel caso della malattia di Crohn ma, probabilmente, non è dimostrativo se non nelle fasi più avanzate di malattia, quando le alterazioni del lume intestinale e della superficie mucosa sono già grossolane.

La TAC TAC rappresenta senz'altro una indagine sensibile (specie nel MC) ma dà sostanzialmente lo stesso tipo di informazioni dell'ecografia. Anche se il potere di risoluzione è forse più preciso, il costo dell'esame (anche in termini di radiazioni) ne limita l'indicazione a una fase di completamento diagnostico nei casi più complessi, specie nel sospetto di fistole o ascessi.

La risonanza magnetica nucleare (RMN) con clisma ad acqua è recentemente stata proposta con finalità simili a quelle della TAC offrendo il vantaggio del risparmio di radiazioni. Necessita ancora, comunque di conferme sulla reale utilità e sul suo rapporto costi/benefici..

Anche la scintigrafia con leucociti marcati Scintigrafia può essere utilizzata per valutare sia la presenza che l'estensione di una flogosi intestinale. L'irradiazione che l'esame comporta per il paziente è assolutamente modesta e, analogamente all'ecografia, ma dando informazioni diverse e complementari, può essere usato come test di screening, specie nel caso di sindromi infiammatorie apparentemente aspecifiche .

Nell'esperienza di alcuni centri (Trieste, Pisa, Pavia) si preferisce ricorrere, anziché alla marcatura ex vivo dei leucociti (Indio o Tecnezio), alla tecnica della marcatura in vivo con anticorpi antileucociti marcati. Questa tecnica è meno complessa, permette di eseguire più esami in un giorno utilizzando un solo kit, con notevole risparmio di tempo dell'operatore e, di fatto, anche di denaro. L'immunoscintigrafia è apparsa nella nostra esperienza (così come la scintigrafia con leucociti marcati in quella di altri) un test estremamente sensibile e correlato alla diagnosi istologica, anche quando altri accertamenti (compresa la visione diretta colonscopica) avrebbero fatto negare, in un primo momento, la malattia

Più della metà dei casi che hanno ricevuto diagnosi finale di malattia di Crohn non presentavano segni rilevanti di tipo gastroenterologico al momento della prima osservazione. Va sottolineato inoltre che la larga maggioranza dei casi con segni gastrointestinali presentavano anche una sindrome infiammatoria (febbre o febbricola di lunga durata con o senza artralgie) con anoressia e perdita di peso, e/o manifestazioni associate (malattia perianale 3/26, afte orali 3/26, eritema nodoso 2/26). In due casi era presente severa ipoalbuminemia (enteropatia proteinodisperdente) con dita a bacchetta di tamburo. La sindrome colitica (dolore, diarrea mucoematica) era francamente presente in 44 su 49 casi di RCU al momento della diagnosi. Gli altri due casi erano stati invece seguiti più o meno a lungo nel tempo per una "epatopatia" apparentemente isolata. Era comunque presente una colite all'esame endoscopico.

La diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale delle MICI nel loro complesso si pone con le coliti di tipo allergico (la cui prevalenza è appannaggio quasi esclusivo dei primi due anni di vita), con le coliti infettive (non va trascurata l'esecuzione di coprocolture, ma la durata del problema diventerà di per sé diagnostica), con la poliposi intestinale (in genere in età pediatrica si tratta di un polipo isolato, facilmente individuabile in endoscopia e naturalmente in questo caso non vi sono alterazioni degli indici di flogosi) e con altre forme gravi, ma molto rare, di enterocolite (pseudomembranosa da antibiotici, enterocolite autoimmune) in cui l'anamnesi (antibiotici) o indagini specifiche (anticorpi antienterocita) saranno utili per l'orientamento definitivo e, in particolare, con la colite granulomatosa, che può presentare la prima manifestazione clinica della malattia granulomatosa cronica (una storia di infezioni suppurative a lenta risoluzione e/o di infezioni da microrganismi inusuali come, per esempio, la Serratia marcescens o l'Aspergillus saranno i campanelli d'allarme e la diagnosi sarà confermata dal test al nitroblue-tetrazolio e/o con altri test che valutano la produzione di superossido da parte dei neutrofili stimolati).

Il morbo di Crohn può essere confuso con l'anoressia mentale (eseguire la VES come test di screening) e va ipotizzato, come ripetuto più volte, in ogni caso di febbre di origine indeterminata, specie se sono presenti artralgie e/o dimagramento.

La localizzazione intestinale della tubercolosi è molto rara, ma l'ipotesi va tenuta a mente se sussistono le condizioni anamnestiche, poiché la localizzazione (ileocolica segmentaria) e l'aspetto radiologico (clisma del tenue) sono del tutto sovrapponibili. Altre condizioni (tra cui il linfoma intestinale) possono trarre in inganno .

Che cosa si puo' fare/cosa facciamo

La terapia avrà lo scopo di ottenere la remissione della fase acuta e di prevenire le ricadute (molto frequenti in entrambe le malattie e superiori al 50% nel primo anno dopo la prima remissione), oltre che di garantire una vita il più normale possibile al bambino. Nel caso della malattia di Crohn si dovrà fare particolarmente attenzione al problema nutrizionale e all'accrescimento.

La terapia nutrizionale

Consiste in una dieta elementare o semielementare somministrata per sondino naso-gastrico. Questo tipo di terapia ha notevolmente migliorato la possibilità di intervento in età pediatrica in quanto ha la capacità di indurre e mantenere una remissione (effetto immunoregolatore, evidenza della riduzione della produzione mucosa di TNF e di normalizzazione della permeabilità intestinale), correggendo anche il difetto nutrizionale e permettendo (al contrario degli steroidi) una normale crescita. La sua efficacia è limitata al morbo di Crohn. La terapia dietetica ha di fatto un'indicazione specifica per l'età pediatrica per garantire una normale crescita e lo sviluppo pubere. Alcune esperienze suggeriscono l'efficacia di questo tipo di approccio sul mantenimento della remissione e sulla ottimizzazione della crescita quando, una volta ottenuta la remissione, venga utilizzato a cicli (ad esempio un mese ogni tre), o venga comunque mantenuto per un periodo lungo (un anno) come parziale integrazione di una dieta per altri versi libera.

Se la malattia sopravviene all'inizio della pubertà, l'integrazione nutrizionale viene mantenuta fino a pubertà completata, per garantire l'utilizzazione di tutta la potenzialità di crescita di questo periodo della vita. L'effetto terapeutico della dieta elementare non ha chiara spiegazione e, oltre al miglioramento stesso delle condizioni nutrizionali e della risposta immune attraverso l'apporto di macro e micronutrienti, viene ipotizzato che un ruolo importante giochi la riduzione del carico antigenico orale e/o la modificazione della flora intestinale cui il soggetto con MC può essere sensibilizzato. E' stato anche ipotizzato che l'efficacia della dieta elementare consegua a un ridotto apporto di acidi grassi precursori dell'acido arachidonico, ma su questo punto, come del resto sugli altri, le evidenze sono contrastanti.

La terapia farmacologica  

Questa ruota attorno a cinque classi di farmaci:

• I derivati dell'acido 5-aminosalicilico (5-ASA, mesalamina, olsalazina). Possono venir somministrati per bocca o per via rettale. Sono farmaci utili nel trattamento di infiammazione lieve e soprattutto vengono usati per il mantenimento di una remissione.

• Gli antibiotici (metronidazolo e ciprofloxacina). Usato soprattutto nella terapia del morbo di Crohn a localizzazione colica e perineale.

• I corticosteroidi(prednisone, metilprednisolone e budesonide). Possono venir dati per bocca, per via rettale o endovena. Vengono utilizzati per combattere malattia in fase acuta (metilprednisolone) e, a basse dosi e per un breve periodo, nella fase di mantenimento.

• I farmaci immunomodulatori (azatioprina, 6mercaptopurina,methotrexate, ciclosporina, talidomide) possono essere usati per ridurre il dosaggio degli steroidi nei soggetti corticodipendenti, nelle malattie resistenti ai corticosteroidi e nel trattamento di particolari complicanze come le fistole nel morbo di Crohn o come la Colite Ulcerosa resistente agli steroidi.

• La terapia biologica(infliximab) nella terapia del morbo di Crohn. E' un anticorpo monoclonale anti-TNF-alfa, somministrato endovena e' indicato nelle forme molto severe di MC resistente ad ogni altra terapia farmacologia. Esistono al giorno d'oggi anche altre nuove terapie biologiche, ancora del tutto sperimentali, che come razionale hanno sempre il tentativo di colpire molecole coinvolte nel meccanismo della flogosi.

• Un cenno a parte merita il trattamento con probiotici e prebiotici dimostratisi utili in piccoli studi e in maniera empirica nel mantenere una corretta flora saprofita all'interno di intestino tenue e colon impedendo la proliferazione e l'adesione di batteri responsabili dell'instaurarsi della flogosi e della induzione di malattia. Questa terapia, pur se ormai usata da molti, non viene inserita nelle terapie canoniche in quanto necessita ancora di studi clinici maggiori e di migliori prove di efficacia.

La chirurgia.

Esiste una piccola parte dei pazienti in cui la terapia farmacologia non e' sufficiente o in cui insorgono complicanze. In queste due condizioni puo' essere indicata la chirurgia. Nella RCU la chirurgia è formalmente indicata nei casi non responsivi alla terapia medica e nel megacolon tossico (colectomia totale). A differenza del morbio di Crohn, che puo' ricadere dopo la chirurgia, la RCU viene definitivamente "curata" dopo colectomia.

La chirurgia della RCU consiste sempre nella rimozione dell'intero colon, le nuove tecniche chirurgiche permettono ormai di ristabilire una continuità intestinale evitando l'ileostomia (abboccamento dell'intestino tenue alla parete addominale). L'intestino tenue viene attaccato direttamente allo sfintere anale.

Per quanto riguarda il morbo di Crohn, la chirurgia e' indicata in caso di complicanze come stenosi e fistole. Peraltro, nei casi in cui la malattia sia ben localizzata (ad esempio ileite terminale) e in cui vi sia un grave ritardo della crescita staturale, l'intervento chirurgico ha elevate probabilità di ottenere una remissione sufficientemente prolungata da consentire lo sviluppo pubere e la crescita staturale che gli è correlata. Nel morbo di Crohn la malattia tende comunque a recidivare dopo l'intervento chirurgico.

Esiste oggi una nuova tecnica chirurgica, applicata di solito maggiormente negli adulti che presentano lesioni maggiormente localizzate. Si tratta della stritturoplastica che consiste nell'alla5rgamento tramite incisione longitudinale, delle stenosi post infiammatorie.

Quali sono le complicanze?

Le possiamo dividere in locali e sistemiche.

Quelle locali riguardano il tratto gastrointestinale, quelle sistemiche o extraintestinali si riferiscono a complicanze che coinvolgono altri organi.

Per la RCU le complicanze locali sono la perforazione del colon dovuta alla presenza di ulcere molto profonde, una importante dilatazione del colon(megacolon tossico) o semplicemente il fallimento della terapia medica. Le complicanze extra-intestinali includono febbre, stanchezza e perdita dell'appetito. Certi pazienti, inoltre, possono avere un'artrite, una colangite autoimmune, l'eritema nodoso o il ipoderma gangrenoso o un'iridociclite

Le complicazioni locali del morbo di Crohn sono l'ostruzione e la fistola. Queste due complicanze sono tipiche del MC e non della RCU in quanto la malattia e' caratterizzata da una infiammazione di tuta la parete intestinale. Le complicanze extraintestinali sono la malnutrizione, piu' tipica del MC che puo' coinvolgere, infatti anche l'intestino tenue, la calcolosi biliare dovuta ad un malassorbimento di sali biliari.

Il rischio di cancro del colon e' aumentato nelle MICI, soprattutto nella RCU pancolica.

Come va a finire?

La prognosi delle MICI può considerarsi favorevolmente modificata negli ultimi 20 anni per quanto riguarda l'età pediatrica, per la riduzione della mortalità e, in particolare, nel morbo di Crohn, per la possibilità di correggere il difetto di crescita ricorrendo alla nutrizione enterale o a una chirurgia in tempi "ragionati". Non sono pochi, peraltro, i problemi che si possono accumulare "durante il percorso", come le stenosi intestinali da esito fibrotico o l'osteoporosi, in parte dovuta alla terapia steroidea. La qualità di vita di questi bambini sarà significativamente migliore solo quando disporremo di mezzi terapeutici di semplice attuazione, in grado di mantenere la remissione senza effetti collaterali. Difficile pensare che potremo raggiungere questo obiettivo senza aver compreso a fondo la eziopatogenesi della malattia.

Storia di una ragazza obesa

Giorgia appartiene ad una famiglia di buongustai, che vive felicemente la sua condizione di obesità. Ma a 8-9 anni è "esageratamente obesa" tanto che con molta fatica inizia una dieta. A circa un anno si vedono i primi risultati, accolti con grande soddisfazione dal curante e dai genitori; dopo qualche mese tuttavia il calo ponderale si fa eccessivo, Giorgia è diventata anoressica con vomiti facili e viene pertanto affidata allo psicologo con una diagnosi di anoressia nervosa. Del resto, si sa, bulimia e anoressia sono due facce della stessa medaglia. La psicoterapia non porta ad alcun miglioramento; le condizioni di nutrizione sono così scadute che è imperativo un ricovero, anche perché è comparso un eritema nodoso alle gambe. Gli indici di flogosi sono elevati (VES = 105, PCR = 15), in fossa iliaca c'è una corda dura... si pensa all'IBD e l'ecografia eseguita in prima battuta supporta il sospetto: ispessimento dell'ultima ansa intestinale, della valvola ileo-cecale e del cieco con versamento pericecale e linfonodi ingranditi. Gli altri esami confermano: aspetto ad acciottolato romano nel clisma del tenue, duodenite e colite (cieco ed ascendente) aftosa alle indagini endoscopiche, permeabilità intestinale alle macromolecole molto aumentata (rapporto di escrezione urinaria di lattulosio/mannitolo 0.2 - V N < 0.03). Si parte con la nutrizione enterale per sondino naso-gastrico che Giorgia impara velocemente a gestire con ripresa dell'appetito, del peso e...del buonumore, e normalizzazione rapida degli indici di flogosi e del test di permeabilità intestinale. Peraltro, dopo tre mesi di parziale liberalizzazione della dieta, in pieno benessere ed essendo gli indici di flogosi sempre negativi, il test del lattulosio/mannitolo è di nuovo patologico (0.06). Dopo 2 mesi, febbricola e calo ponderale, indici di flogosi "mossi", ecografia che dimostra nuovamente un significativo ispessimento della parete ileocolica. Viene eseguita la scintigrafia con Ac anti-leucociti che dimostra un'ipercaptazione in sede cecale. Anche la ricaduta viene affrontata con successo con la dieta elementare. Quali considerazioni permette questo caso? 1. guardare con sospetto un calo ponderale severo anche negli obesi, soprattutto se c'è anoressia; 2. fare la VES prima di una diagnosi di anoressia nervosa; 3. la dieta elementare agisce di fatto come un immunosoppressore "nutriente"; 4. il test di permeabilità intestinale predice una ricaduta prima degli indici di flogosi e della clinica; 5. il ruolo della scintigrafia intestinale nelle diagnosi precoci di ricaduta.(Come si presenta)

C'era una volta una epatite cronica

La ragazza era stata seguita presso la nostra clinica, dal terzo al quinto anno di vita, per epatite cronica ("non A-non B"), ricevendo saltuari trattamenti steroidei. I frequenti episodi di diarrea mucoematica erano stati interpretati come dipendenti da allergia alimentare e quindi da episodi infettivi (in una occasione era anche stata isolata una Salmonella dalle feci). La diagnosi di rettocolite ulcerosa era poi stata posta in altra sede e, in tempi molto più recenti, la sua epatopatia era stata interpretata come una epatite autoimmune (SMA positiva) associata alla MICI. La ragazza è tornata alla nostra osservazione durante un episodio acuto di colangite settica, complicazione tipica della colangite sclerosante. Di recente, abbiamo posto diagnosi di colangite sclerosante associata a MICI, in una bambina che, da circa un anno, veniva sottoposta a ripetuti controlli per una ipertransaminasemia con gammaGT elevate (inizialmente attribuita all'assunzione di rifampicina e isoniazide per una malattia tubercolare) e in cui la diarrea mucoematica è insorta solo in un secondo momento. La colangite sclerosante associata alla MICI rappresenta l'esito di una colangite autoimmune, associata di regola ad anticorpi antimuscolo liscio, che va pensata quando all'ipertransaminasemia si associa uno sproporzionato innalzamento delle gammaGT. È indicata, come nell'epatite autoimmune, l'associazione tra steroidi e azatioprina.

La diagnosi della  colangite sclerosante associata a rettocolite ulcerosa si basa classicamente sull'aspetto istologico (flogosi concentrica periportale) e sulla deformazione (dilatazioni e restringimenti) delle vie biliari dimostrabili con la colangiografia retrograda per endoscopica Vie biliari. Recentemente è stata dimostrata la sensibilità diagnostica della RMN, tecnica meno invasiva e più praticabile fin dall'età pediatrica. (Come si presenta)

Chron nella milza…e, naturalmente, nell'intestino

Antonio, di 12 anni, era ammalato da più di tre mesi (febbre, anoressia, calo ponderale). All'esordio di malattia aveva presentato un quadro cutaneo vasculitico transitorio (papule, porpora; istologia: "dermatite perivascolare"). Inutile dire che aveva provato una terapia antibiotica e che aveva fatto "tutti gli esami" compresa una scintigrafia con gallio data per negativa . Successivamente, una ecografia del fegato e della milza sembrava confermare l'ipotesi avanzata di una bartonellosi (malattia da graffio di gatto) viscerale: aree ipoecogene nella milza ; ma la sierologia è stata ripetutamente negativa. La biopsia della lesione splenica mostrava un quadro di "flogosi granulomatosa a impronta gigantocellulare tipo m. di Crohn...". Veniva eseguita un'immunoscintigrafia che documentava una ipercaptazione a livello del colon ascendente («...ma», dice il medico nucleare, «a farci caso, l'ipercaptazione si vedeva già alla scinti con gallio »). La colonscopia e la biopsia hanno confermato la diagnosi di malattia di Crohn

Non sempre è Crohn…

Marco, 11 anni, soffriva da tre mesi di dolori addominali a tipo colica, ingravescenti, che si erano complicati con vomito ed enterorragia. Un mese prima era stato appendicectomizzato. Due anni prima aveva sofferto di dolore addominale persistente con anoressia e febbricola, durato un mese. Obiettivamente presentava pallore e dolore in fossa iliaca destra; vi era un'anemia (Hb = 10.7 g%, MCV = 31.3), con reticolociti nella norma. La scintigrafia con Tecnezio-99 escludeva un diverticolo di Meckel. Le scopie gastro-duodenale e colica erano normali; l'ileoscopia dimostrava la presenza di piccole protuberanze di 2-3 mm di diametro, caratterizzate da un infiltrato di linfociti ed eosinofili. Un clisma del tenue dimostrava un quadro suggestivo di malattia di Crohn. Qualche giorno più tardi il bambino presentò una enterorragia con anemizzazione acuta (5.8 g%). Una scintigrafia con globuli rossi radiomarcati dimostrò un sanguinamento acuto in sede compatibile con Meckel, che è stato asportato chirurgicamente. Il caso di Marco suggeriva una malattia di Crohn per il quadro radiografico di acciottolato romano; lasciava perplessi la normalità degli indici di flogosi, delle Ig, del test di permeabilità intestinale e soprattutto la regolarità della crescita staturo-ponderale. Un quadro di ileite terminale non vuol dire quindi sempre Crohn, ma può anche essere l'espressione di un quadro inveterato di ileite peptica. Per quanto riguarda la negatività della scintigrafia con Tecnezio-99, ricordiamo che la sensibilità di questo esame per la diagnosi di diverticolo di Meckel non è ottimale (70%).

Riccardo: tanti problemi in un caso solo

La malattia di Riccardo (15 anni) era iniziata un anno prima con un eritema nodoso, era poi proceduta con una anemia microcitica non responsiva al trattamento marziale, quindi con un ascesso anale e infine con un attacco acuto di "appendicite" per il quale era stato operato d'urgenza. A quel punto il chirurgo aveva fatto diagnosi ispettiva di malattia di Crohn e lo aveva inviato alla nostra osservazione. L'intervento chirurgico era esitato in una fistola cutanea (molto frequente e tipica dei soggetti con Crohn che vengono impropriamente "aperti" per un sospetto di appendicite) attraverso cui è stata eseguita una fistolografia. Il mezzo di contrasto ha iniettato immediatamente una ultima ansa "spicolata" e, contemporaneamente, il retto e la vescica a testimonianza di una fistola complessa entero-cutanea, entero-rettale, entero-vescicale. Il trattamento immunosoppressivo con steroidi endovena e con antibiotici (metronidazolo) e la nutrizione parenterale totale non sono risultati efficaci, mentre il processo infiammatorio si è spento e le fistole si sono chiuse in pochissimi giorni con ciclosporina a perfusione continua (4 mg/kg/24 ore). Questo trattamento è stato protratto per 12 giorni e quindi si è passati (mantenendo il paziente in dieta elementare) a un trattamento orale. Due mesi dopo, quando si è deciso comunque di intervenire chirurgicamente per resecare l'ultima ansa intestinale, il ragazzo era in pieno benessere, con indici di flogosi negativi e il reperto anatomo-chirurgico era di tipo fibrotico cicatriziale.

Giuseppe, 8 aa…o forse dodici…già dodici, ma non sembrava proprio.

Giuseppe è arrivato da noi in buone condizioni generali, un po' pallidino, una storia di dolori addominali da sei mesi e di arresto staturo ponderale. Ci viene inviato con il sospetto di M. di Crohn. All'esame obiettivo: bambino magrolino, un po' pallido ma reattivo, vivace e allegro. E' palpabile una tumefazione cilindrica in fossa iliaca destra.

Esami di laboratorio: VES 23; PCR neg; ferritina 15; WBC 8500; Hb 11,2.

Dagli esami non  sembra proprio un Crohn. Scintigrafia addominale con anticorpi antigranulociti: discreta captazione a livello di fossa iliaca destra e flessura splenica. Mah?

Ecografia: presenza di un ispessimento di tutta la parete del cieco e dell'ultima ansa , non si osserva una stenosi del lume ma una struttura ad ecogenicità piuttosto disomogenea: esame compatibile con tumefazione di tipo neoplastico. Linfoma intestinale?.

La TAC a sua volta non ha aggiunto informazioni dirimenti il dubbio: la tumefazione appariva come un conglomerato di ultima ansa e cieco, disomogenea e lasciava il sospetto diagnostico di linfoma intestinale. La colonscopia è risultata negativa.

Anche in questo caso, senza più esitazioni, siamo ricorsi al chirurgo per dirimere il dubbio: "è chiaramente un linfoma"…queste le prime parole del chirurgo, "la massa è disomogenea, la parete è ispessita, ma il lume pervio, e guarda il resto dell'intestino….perfetto"!.

Mezz'ora di panico nell'attesa dell'esame estemporaneo e poi la diagnosi…espressa con notevole sicurezza: "vedo… dei granulomi…no, non ci sono cellule atipiche…non ho molti dubbi questo è un morbo di Crohn e ci sono due fistole iniziali…" 

ecco il perché di tutto quel conglomerato di anse, ecco il perché di quell'aspetto!!! E poi i dubbi… ma abbiamo fatto bene ad operarlo? S stavano formando delle fistole.

C'erano già dei segni che potevano aiutarci a fare la diagnosi?…questa volta credo proprio di no, nessun indice di flogosi, nessun esame che deponesse per una o l'altra diagnosi.

E se avessimo aspettato per capire? Dopotutto era più probabile avesse un Morbo di Crohn?…questi errori li abbiamo già fatti.

In ogni caso Giuseppe, ad un anno dalla diagnosi sta bene, cresce, non è uno stangone, ma cresce…i suoi esami sono sempre perfetti…la sua terapia attuale è la nutrizione entrale.

Crohn, nutrizione entrale, obesità

Conosciamo Francesco con la diagnosi di MC (localizzazione ileo-colica) già fatta. La malnutrizione è evidente e c'è stato un calo ponderale di 4 kg negli ultimi 3 mesi. C'è' ipoprotidemia con dita a bacchetta di tamburo. Lo stato nutrizionale, l'età, la pubertà non ancora iniziata indirizzano la scelta terapeutica in prima battuta verso la nutrizione enterale (2000 kal/notte). Il bambino recupera "magnificamente", si sente bene, gli indici di flogosi si negativizzano. La Nutrizione Enterale (NE) notturna viene mantenuta come supplementazione (1200 kal/notte). L'appetito è sempre eccezionalmente buono (l'aumento dell'appetito, in NE, anche quando vengono fornite 120-140 kal/kg, apparentemente paradossale, è verosimilmente spia della efficacia di questa terapia sulla flogosi e della riduzione della produzione di citochine cachettizzanti come il TNF-alfa). Il ragazzo diventa obeso (aumento di 20 kg in un anno a fronte di una crescita di 7.5 cm di altezza) e si decide di sospendere l'enterale. La ricaduta, dopo pochi mesi, viene affrontata con terapia steroidea, ma si ritorna a una nutrizione enterale a giorni alterni (assieme all'azatioprina) perché la crescita staturale sembrava fermarsi. Negli ultimi due anni il ragazzo ha continuato la sola terapia con azatioprina ed è stato sempre in remissione. La statura è nel bersaglio genetico. La NE si è di fatto dimostrata efficace nell'indurre la remissione della malattia e nel consentire un normal spurt puberale. Lasciata in mano alla "soddisfazione" del paziente, questa terapia può rischiare di portare all'obesità. L'azatioprina è un ottimo farmaco nel prevenire le ricadute di malattia. Non sembra peraltro ci sia un vantaggio nel mantenerlo oltre i 4 anni.

Ecco, invece alcuni rarissimi casi di m.i.c.i. esordita nel primo anno di vita: in questi bambini la storia della malattia può essere molto severa, a volte legato a deficit immunologici ed a malattie genetiche

Riportiamo la storia di un bambino affetto da sindrome di Wiskott Aldrich, un'immunodeficienza importante che presenta spesso delle associazioni con malattie autoimmuni (artrite reumatoide, anemia emolitica autoimmune, colite)

Esistono anche molte alter immunodeficienze nelle quail la diarrea muco ematica viene descritta e che, istologicamente, assomigliano ad un morbo di Crohn, in tutte queste forme è ipotizzabile un errore nela risposta agli antigeni batterici presenti nell'intestino probabilmente dovuto anche al deficit mmunitario.

Francesco, a 15 gg di vita ha svilupato diarrea ematica seguita poi da petecchie ed eczema. La sua conta piastrinica era di 44000 /mmc e il suo volume piastrinico 4 Fl. E' stata sospettata e poi confermata geneticamente la diagnosi di sindrome di Whiskott-Aldrich. Le coprocolture sono sempre risultate negative. La sua colite si è dimostrata sensibile solo alla terapia steroidea, finchè a sei mesi di vita è stata fatta una colonscpia che ha mostrato la presenza di una colite afosa con istologia compatibile con quella di morbo di Crohn. Il piccolo ha ricevuto un rapianto di midollo osseo a 14 mesi d via (unica vera terapia della sindrome di Wiskott-Aldrich) e, dopo un anno la sua colite è andata completamente in remissione anche istologicamnte. Adesso Francesco ha tre anni, ha sospeso la ciclosporina e sta bene.

Benedetta, una bambina di nove mesi, giunta alla nostra osservazione per la comparsa di diarrea muco-ematica, ulcere linguali e ascesso perianale. La gastroduodenoscopia e la colonscopia hanno mostrato la presenza di eritema, fragilità della mucosa, ulcere lineari ed afte a esofago, stomaco duodeno, e colon. L'istologia si è dimostrata compatibile con la diagnosi di morbo di crohn mostrando i caratteristici granulomi.

La piccola è stata inizialmente trattata con steroide (2 mg/Kg), immunosoppressori (Ciclosporina, Azatioprina, Thalidomide, Etanercept) e dieta elementare. Successivamente ha iniziato ad avere tutti gli effetti collaterali della terapia steroidea: ipertensione, obesità, fratture ossee. La malattia però, non è mai andata in remisione. Dopo tutti questi tentativi, abbiamo utilizzato un anticorpo monoclinale anti-TNF-alfa  (Infliximab), in associazione con lo steroide( Prednisone 1 mg/Kg/day) e la Talidomide25 mg/day. Vista comunque la sua severa sintomatologia, alla fine, siamo dovuti ricorrere alla colectomia. Dopo un'ulteriore importante immunosoppressione farmacologia, la bambina ha ottenuto una remissione. Adesso benedetta ha 4 anni e gode di ottime condizioni generali.