LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI  IN ETA' PEDIATRICA

Paolo Lionetti

Dipartimento di Pediatria, Università di Firenze, Ospedale Meyer

Con il termine  malattie infiammatorie croniche intestinali  si accomunano due entità cliniche: la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Nella malattia di Crohn, la flogosi interessa tutto lo spessore della parete intestinale e può colpire qualsiasi tratto dell'apparato gastro-enterico dalla bocca all'ano. Nella colite ulcerosa l'infiammazione è confinata alla mucosa e alla sottomucosa ed interessa soltanto il colon a partenza dal retto. Nel 15% circa dei casi la flogosi interessa il colon ed istologicamente non è possibile fare una distinzione fra le due forme anche se è evidente la presenza di un'infiammazione cronica. In questi casi si parla di colite indeterminata e solo l'evoluzione della malattia nel tempo consentirà una distinzione in una delle due forme. L'andamento clinico di queste malattie è caratterizzato da remissioni e recidive. L'eziopatogenesi è sconosciuta. Numerosi sono stati gli agenti patogeni che sono stati considerati responsabili soprattutto della malattia di Crohn. Lo stesso Crohn nella sua prima descrizione che risale al 1932, ne sottolineava la differenza con la tubercolosi intestinale. Attualmente gli agenti trasmissibili ancora oggetto di indagine sono il Mycobacterium paratubercolosis ed il virus del morbillo, ma più che ad un singolo agente causale oggi si ritiene che tali malattie siano dovute ad un'abnorme risposta immunologica nei confronti di agenti ubiquitari. Modelli sperimentali animali e studi su pazienti hanno messo di recente in evidenza che la normale flora batterica, in individui geneticamente predisposti, possa costituire uno stimolo per lo sviluppo d'infiammazione cronica a livello della mucosa intestinale. Nella malattia di Crohn un'iperattivazione dell'immunità cellulo-mediata mucosale svolge un ruolo preminente nello sviluppo delle lesioni isto-patologiche e probabilmente media alcune delle manifestazioni sistemiche della malattia. Un ruolo centrale ha, a livello della mucosa intestinale, il linfocita T CD4 di tipo Th1 che produce interferon-gamma . Nella colite ulcerosa sembra invece predominare l'immunità umorale con la deposizione di immunocomplessi e la produzione d'autoanticorpi come quelli rivolti verso il citoplasma dei neutrofili (ANCA). In entrambi le condizioni è presente un denso infiltrato di macrofagi, che producono citochine pro-infiammatorie come il Tumor Necrosis Factor-alfa. La prevalenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali presenta una notevole variabilità secondo il paese di origine, da meno di uno a più di 20 casi per 100.000 abitanti. Considerate molto più frequenti nei paesi del Nord rispetto a quelli del Sud Europa, negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento d'incidenza anche nell' Europa mediterranea e questo sembra correlato con il miglioramento delle condizioni socio-economiche. Si è poi verificato un rapido e progressivo aumento dei casi ad esordio in età pediatrica. Il 25% dei nuovi casi nella popolazione generale ha meno di 20 anni. La maggior parte delle diagnosi in età pediatrica viene effettuata fra i 10 e i 16 anni di vita. E' tuttavia possibile un esordio molto precoce nei primi anni di vita. Esiste una predisposizione genetica a sviluppare una malattia infiammatoria cronica intestinale ed un'associazione con determinati aplotipi HLA. I parenti di primo grado di pazienti affetti da malattia di Crohn presentano un rischio di contrarre la malattia dalle 12 alle 15 volte più elevato rispetto alla popolazione generale. Circa il 50-60% dei pazienti con malattia di Crohn presenta una localizzazione della flogosi all'ileo terminale con coinvolgimento del colon ascendente per un'estensione variabile. In un terzo dei casi la malattia coinvolge soltanto l'intestino tenue, nella maggior parte dei casi sotto forma di un'ileite terminale. Nel 10-15% dei casi è invece coinvolto solamente il colon. Anche in età pediatrica può essere presente una malattia perianale con ragadi, escrescenze carnose (tags) e fistole. Nella malattia di Crohn la flogosi è discontinua e transmurale con coinvolgimento di tutti gli strati della parete intestinale con tendenza alla fistolizzazione. Istologicamente prevale un infiltrato mononucleato e la lesione tipica è il granuloma non caseoso che tuttavia non è sempre documentabile nelle biopsie endoscopiche. Nella colite ulcerosa la flogosi è diffusa e superficiale e interessa soltanto il colon per un'estensione variabile. Il retto è sempre coinvolto ed in età pediatrica sembrano prevalere le pancoliti. Istologicamente è tipica la distorsione delle cripte intestinali, l'infiltrato polimorfonucleato con formazione di ascessi criptici.

ASPETTI CLINICI

Malattia di Crohn

La sintomatologia clinica della malattia di Crohn dipende dalla localizzazione dell'infiammazione intestinale. La triade sintomatologica dell'adulto: diarrea, dolori addominali e calo ponderale è presente anche nella maggior parte dei bambini. Tuttavia aspetto peculiare dell'età pediatrica è il ritardo di crescita che può precedere di anni l'insorgenza di sintomi gastrointestinali. Spesso l'esordio della sintomatologia è subdolo ed il quadro clinico è dominato da manifestazioni extra-intestinali quali febbre, anoressia, scarsa crescita, artrite. Spesso la malattia viene confusa con altre condizioni quali anoressia mentale, febbre di origine sconosciuta, artrite reumatoide e ne consegue un considerevole ritardo nella diagnosi. Nella Tabella 1 sono riportati tre tipi di presentazione clinica della malattia di Crohn in età pediatrica che in parte riflette la localizzazione della malattia. E' da tenere presente che può essere presente una sovrapposizione di sintomi fra i diversi tipi di presentazione.

Colite ulcerosa

Nella colite ulcerosa la diarrea mucoematica spesso preceduta da dolori addominali è quasi sempre presente. Il ritardo di crescita si manifesta raramente, tuttavia sintomi extra-intestinali quali artrite, epatopatia, uveite e manifestazioni cutanee quali eritema nodoso e pioderma gangrenoso. possono precedere l'insorgenza della sintomatologia colitica. Nella Tabella 2 è riportato il tipo di presentazione clinica della colite ulcerosa e la sua frequenza. La complicanza più grave della colite ulcerosa è il megacolon tossico che consiste in una massiva dilatazione del colon accompagnata da distensione addominale, febbre, tachicardia, ipoalbuminemia, disidratazione. Esso costituisce una vera emergenza medico-chirurgica in quanto il paziente è a rischio di perforazione, shock settico ed emorragia massiva. L'artrite si associa più frequentemente alla colite ulcerosa che alla malattia di Crohn, è di tipo migrante ed interessa una o più grandi articolazioni senza lasciare sequele distruttive. Quando è presente una spondiloartropatia, che può associarsi all'aplotipo HLA-B27, l'evoluzione della malattia articolare è indipendente dalla malattia intestinale. Anche la malattia epatica si associa più frequentemente alla colite ulcerosa che al Crohn e consiste in una colangite autoimmune che può evolvere in una colangite sclerosante.

ESAMI DI LABORATORIO

Non esistono indagini di laboratorio specifiche. L'aumento degli indici di flogosi (velocità di eritro-sedimentazione, proteina C reattiva) risulta praticamente sempre presente nella malattia di Crohn mentre nella colite ulcerosa è presente nel 70% dei casi. Nelle forme attive è presente leucocitosi neutrofila, piastrinosi ed un'anemia. In questi casi il dosaggio della ferritina non costituisce più una spia di carenza dei depositi di ferro poiché risulta elevato per la presenza della flogosi. Nelle coliti gravi sono presenti squilibri elettrolitici ed ipoalbuminemia. Nel 60-80% dei casi di colite ulcerosa è stata riportata la presenza di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili con pattern perinucleare (pANCA). Nel 15% dei casi di malattia di Crohn i pANCA sono positivi. Si tratta in questi casi di malattia a localizzazione colica e caratteristiche cliniche, endoscopiche ed istologiche simili alla colite ulcerosa. Recentemente nella malattia di Crohn è stata documentata la positività degli anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) nel 50-60% dei casi. Un aumento della permeabilità intestinale valutata ad esempio con l'escrezione urinaria del lattulosio-mannitolo, sembra correlare con le recidive di malattia ed anche predirle con un certo anticipo. Fondamentali infine, al momento della diagnosi, sono gli esami colturali delle feci per escludere la presenza di una colite infettiva o parassitaria. Importante è la ricerca della tossina del Clostridium difficile agente della colite pseudo-membranosa. E' da tenere presente che la positività per il C.difficile può coesistere con la presenza di una malattia infiammatoria cronica intestinale.

INDAGINI STRUMENTALI

La diagnosi delle malattie infiammatorie croniche intestinali si basa su procedure radiologiche ed endoscopiche. La pancolonscopia con ileoscopia retrograda è l'esame che consente la visualizzazione diretta delle lesioni. Nella Tabella 3 sono riportati i segni endoscopici che consentono un orientamento verso una delle due forme. Durante l'esame endoscopico i prelievi bioptici multipli consentono l'esame istologico che può essere fondamentale ai fini della diagnosi. Quando l'istologia evidenzia segni tipici di una malattia infiammatoria cronica intestinale senza una chiara distinzione fra le due forme si parla di colite indeterminata. Con l'avvento della colonscopia, il clisma del colon a doppio contrasto non viene quasi più utilizzato mentre molto utile è ancora il clisma del tenue che permette di evidenziare la localizzazione della malattia di Crohn al piccolo intestino. Negli ultimi anni, importanza crescente ha assunto l'ecografia con esame dello spessore della parete intestinale, indagine non invasiva ed altamente sensibile che costituisce un utile complemento nella fase diagnostica della malattia e consente di risparmiare esami endoscopici nel follow up della malattia. Anche la scintigrafia con leucociti marcati con ⁹⁹Tc consente di evidenziare aree di flogosi intestinale ed è un esame relativamente poco invasivo che può essere utilizzato soprattutto nelle forme in cui prevalgono i sintomi extra-intestinali prima di procedere ad esami più invasivi. Attualmente la TC spirale viene riservata ai casi più complessi per visualizzare la presenza di fistole ed ascessi, ma nei prossimi anni TC e RMN verranno probabilmente sempre più utilizzate ai fini diagnostici.

TERAPIA

Scopo della terapia delle malattie infiammatorie croniche intestinali è quello di indurre la remissione della malattia e di prevenire le recidive che sono spesso molto frequenti. In età pediatrica inoltre, obiettivo dell'intervento terapeutico è quello di consentire una crescita adeguata. Le opzioni terapeutiche sono essenzialmente tre: farmacologica, nutrizionale e chirurgica.

Terapia farmacologica

Si basa sull'utilizzazione dei corticosteroidi che nella maggior parte dei casi inducono la remissione della malattia. Nelle recidive viene utilizzato in genere il metil-prednisolone ad un dosaggio iniziale di 2 mg/Kg/die (non più di 60 mg/die) per un periodo di 2-4 settimane. Il dosaggio viene quindi gradualmente calato di 5 mg la settimana. Recentemente è entrata in commercio (ma non ancora in Italia) un preparato a base di budesonide, un cortisonico topico in una preparazione farmacologica che ne consente il rilascio a livello distale ileo-colico. Il farmaco sembra essere risultato efficace nelle forme lievi-moderate di malattia di Crohn dell'adulto e presenta una frequenza molto minore degli effetti collaterali tipici dei cortisonici.Ai cortisonici vengono sempre associati dei derivati dell'acido 5-aminosalicilico (5-ASA) ad un dosaggio di 50 mg/Kg/die. La terapia con 5-ASA viene continuata nelle fasi di remissione della malattia in quanto è stata documentata la sua efficacia nel prevenire le recidive. La sulfasalazina è stata negli ultimi anni sostituita da composti farmacologici a minore assorbimento sistemico, che consentono la liberazione lenta del 5-ASA a livello ileo-colico (mesalazina, olsalazina, balsalazide).L'utilizzazione di clismi contenti 5-ASA o idrocortisone e più di recente il cortisonico topico beclometasone risulta efficace nel trattamento delle proctiti e proctosigmoiditi. La terapia antibiotica con metronidazolo e più di recente ciprofloxacina risulta efficace nel trattamento delle lesioni perianali della malattia di Crohn.
I farmaci immunosoppressori vengono utilizzati in caso di cortico-dipendenza. Il farmaco di cui si ha una maggiore esperienza, anche in età pediatrica, è l'azatioprina ed il suo metabolita 6-mercaptopurina (6-MP).Nella maggior parte dei casi essa è ben tollerata e consente di discontinuare o ridurre il dosaggio degli steroidi. Di recente è stata proposta una sua utilizzazione precoce ai fini di evitare le conseguenze negative dei cortisonici soprattutto sulla crescita. Altri farmaci immunosoppressori utilizzati sono la ciclosporina, che risulta particolarmente efficace se somministrata in infusione continua nell'attacco grave di colite, il metotrexate, il tacrolimo.
Nelle forme gravi di malattia di Crohn in cui il trattamento farmacologico convenzionale (cortisonici-immunosoppressori) è risultato inefficace e nelle forme fistolizzanti studi controllati hanno messo in evidenza l'efficacia di una singola infusione di un anticorpo monoclonale umanizzato anti-Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-alfa). Sembra anche che dosi ripetute del farmaco siano risultate prive di effetti collaterali nella maggior parte dei pazienti. Restano comunque da verificare gli effetti a distanza e l'efficacia di tale trattamento nel mantenimento della remissione.

Terapia nutrizionale

Ha trovato largo uso in età pediatrica in cui maggiore risulta l'esigenza di evitare l'utilizzazione dei cortisonici. Nella terapia della malattia di Crohn la nutrizione enterale esclusiva somministrata per periodi di 6-8 settimane non costituisce soltanto un supporto nutrizionale ma è risultata di per se efficace nell'indurre la remissione della malattia soprattutto quando la localizzazione è all'intestino tenue o ileo-colica. Nelle coliti di Crohn invece le percentuali di successo sono minori. Vengono utilizzate diete elementari o semi-elementari somministrate con sondino naso-gastrico e pompa peristaltica. Di recente è stata messa in evidenza una pari efficacia di diete polimeriche dotate di buona palatabilità che possono essere quindi somministrate per os, evitando al bambino l'applicazione del sondino naso-gastrico. Deve essere fornito il 120-130% del fabbisogno calorico teorico per la maggiore spesa energetica dovuta alla malattia. Quando è efficace nell'indurre la remissione di malattia, la terapia nutrizionale risulta superiore ai cortisonici nel mantenere una crescita adeguata.

Terapia chirurgica
Anche in età pediatrica il trattamento medico risulta talvolta inefficace e si deve ricorrere alla chirurgia. E' da tenere presente che nella colite ulcerosa la colectomia totale è un intervento curativo in quanto elimina completamente la malattia. Nella malattia di Crohn invece è sempre possibile una recidiva e quindi la chirurgia deve essere in genere conservativa.
Nella colite ulcerosa l'intervento di urgenza è indicato in caso di perforazione, emorragia severa, megacolon tossico e negli attacchi gravi dopo 5 giorni di trattamento medico intensivo risultato inefficace. L'intervento di elezione è riservato alle forme che non rispondono al trattamento medico. Viene consigliata una ileo-ano anastomosi con o senza confezionamento di una tasca ileale (pouch). Quest'ultima consente una migliore continenza dopo l'intervento.
L'intervento chirurgico d'urgenza nella malattia di Crohn trova le stesse indicazioni della colite ulcerosa ed anche l'intervento d'elezione viene effettuato quando la terapia medica è inefficace. E' da tenere presente che in età pediatrica quando la malattia di Crohn è resecabile, l'intervento chirurgico effettuato prima della pubertà consente un normale sviluppo.
 

Tabella 1

Presentazione clinica della malattia di Crohn

Manifestazioni extraintestinali
Ritardo di crescita, pubertà ritardata, anoressia, malessere, affaticabilità, febbre, eritema nodoso, anemia, epatopatia, artrite, clubbing
digitale,  malattia perianale, stomatite.
Localizzazione all'intestino tenue
Diarrea, sindrome da malassorbimento, dolori addominali, nausea, massa addominale palpabile, deficit vitaminico.

Colite
Diarrea mucoematica, tenesmo, fistole, ragadi, tags, ascesso perianale.

Tabella 2
Presentazione clinica della colite ulcerosa
Fase prodromica (< 5 % dei casi)
Artrite, sangue occulto nelle feci, epatopatia, pioderma gangrenoso,  dolori addominali, alvo irregolare
Forme lievi (50-60% dei casi)
Diarrea, tracce di sangue e muco nelle feci, dolori addominali